近年來，CAR-T細(xì)胞療法受到廣泛重視。在治療血液系統(tǒng)腫瘤，尤其是淋巴瘤中有著突破性進(jìn)展。河南省腫瘤醫(yī)院在全省率先開展淋巴瘤的CAR-T治療，應(yīng)用該療法治療了數(shù)百位患者，取得了很好的療效。近期，血液科周可樹醫(yī)師團(tuán)隊完成了該院首例上市后CAR-T細(xì)胞治療，并獲得成功。這背后有著怎樣的故事?

輾轉(zhuǎn)就醫(yī)身陷“無藥可救”困境

2021年6月，51歲的王女士，體檢發(fā)現(xiàn)腹腔腫塊，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按結(jié)核治療，但腫塊越來越大，甚至突出到腰部，引起越發(fā)嚴(yán)重的腰疼和腿疼。王女士的家人不放心，帶她到北京進(jìn)一步檢查，經(jīng)穿刺活檢，確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

患者從此輾轉(zhuǎn)于北京多家醫(yī)院，但治療不見起色，病情越來越重，“能用的治療方法都用過，已經(jīng)‘無藥可救’了。”王女士近乎絕望。經(jīng)過多方打聽，2022年3月底，王女士找到了河南省腫瘤醫(yī)院血液科副主任、主任醫(yī)師周可樹。

“當(dāng)時她是坐著輪椅來的。腰部肉眼可見‘饅頭’大的腫塊，腰腿劇烈疼痛，每天必須多次用止疼藥才能控制，睡覺只能側(cè)臥。”回憶起第一次見到王女士的情形，周可樹印象深刻。

周可樹全面詢問了患者的病史，并仔細(xì)查看了患者相關(guān)檢查資料。“大部分彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，對治療比較敏感。沒有高危因素的患者，通常可以通過常規(guī)的免疫化療獲得治愈。但王女士具有多種預(yù)后不良因素，對于化療以及一些新藥治療療效都非常差，是一個高危的、原發(fā)難治的患者。如果繼續(xù)采用化療或者移植等傳統(tǒng)治療方法，王女士的未來只能是一條不歸路。只有應(yīng)用創(chuàng)新的治療手段，才能為患者爭取長期生存的機(jī)會。”

周可樹依據(jù)國內(nèi)外的指南推薦，結(jié)合自身豐富的臨床經(jīng)驗，建議王女士選擇CD19 CAR-T治療。對王女士來說，這是最有效甚至有可能獲得治愈的首選治療方法。

巧用“活藥”多方努力促新生

CAR-T細(xì)胞是一種神奇的“活的藥物”，它的全稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞。目前上市的CAR-T細(xì)胞藥物，就是采集患者自身的正常T淋巴細(xì)胞，在體外進(jìn)行基因改造，給T細(xì)胞裝上一種嵌合抗原受體(CAR)，該受體能夠在特異識別腫瘤細(xì)胞表面抗原的同時，激活T細(xì)胞并殺死腫瘤細(xì)胞。

周可樹說，如果T細(xì)胞是一支“普通軍隊”，那么CAR-T細(xì)胞就是一支擁有“GPS導(dǎo)航”的“特種部隊”，它們不僅能在患者體內(nèi)擴(kuò)增，還能夠精準(zhǔn)定位到“敵軍”，即腫瘤細(xì)胞，并將其殲滅，實現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)靶向治療。CAR-T治療的先決條件是腫瘤細(xì)胞表面具有表達(dá)或高表達(dá)的特異性抗原，而這種抗原在其它正常細(xì)胞和組織上不表達(dá)(或者表達(dá)非常低)。CD19正是這樣一種理想的治療靶點，它表達(dá)于幾乎所有的B細(xì)胞腫瘤表面，而在正常細(xì)胞和組織不表達(dá)或者很少表達(dá)。CD-19 CAR-T作為應(yīng)用最廣泛的CAR-T治療，在我國已經(jīng)有兩款產(chǎn)品作為新藥獲批上市，用于復(fù)發(fā)難治大B細(xì)胞淋巴瘤的治療。

CAR-T細(xì)胞能在患者體內(nèi)進(jìn)行擴(kuò)增，并在相當(dāng)長的一段時間內(nèi)持續(xù)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，從而達(dá)到很好的治療效果。CAR-T治療是淋巴瘤等血液腫瘤治療的重大突破，也是未來最有希望治愈腫瘤的手段。

經(jīng)過反復(fù)考慮，王女士一家接受了該治療方案，并最終選擇了國內(nèi)首個獲批上市的復(fù)星凱特公司的CD19 CAR-T產(chǎn)品。由此，王女士成為我院首例接受上市后CAR-T治療的患者。

此項治療需要先從上海運送冷包至鄭州，把從患者身上采集的淋巴細(xì)胞送回上海進(jìn)行CAR-T細(xì)胞制備。然后，再將制備好的CAR-T細(xì)胞運回鄭州，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。整個治療過程中，需要鄭州與上海之間物流暢通。

但此時，上海疫情爆發(fā)，形勢極為嚴(yán)峻。一邊是急需救治的患者，一邊是封控嚴(yán)格的上海，怎么辦?

周可樹和復(fù)星公司反復(fù)溝通后決定：在嚴(yán)格做好防疫的前提下，克服一切困難，救人!

4月7日，一輛帶有特殊通行證的運輸車，攜帶冷包從上海出發(fā)，克服重重困難，最終抵達(dá)鄭州。

醫(yī)院相關(guān)部門全力配合，開通綠色通道。經(jīng)歷一道道關(guān)卡、一層層把控、一次次叮囑、一遍遍消殺，承載著患者生命希望的冷包終于送到了采集室，并順利完成了淋巴細(xì)胞的采集。

與此同時，周可樹團(tuán)隊全力控制王女士的病情，為她能夠順利接受CAR-T治療爭取時間、創(chuàng)造條件。王女士腫瘤很大，狀態(tài)很差，周可樹巧妙地為王女士選擇了小分子靶向藥物BTK抑制劑作為橋接治療。BTK抑制劑安全高效，不僅有可能使患者腫瘤縮小，同時已有證據(jù)表明有可能增加下一步CAR-T治療的療效，減輕不良反應(yīng)。王女士在周可樹團(tuán)隊的精心治療下，身體狀況越來越好，一切都為CAR-T回輸準(zhǔn)備著。

4月30日，上海疫情依然嚴(yán)峻，經(jīng)過與冷包運送時同樣嚴(yán)格的運輸流程后，為王女士“量身定制”的CAR-T細(xì)胞終于回輸?shù)搅怂捏w內(nèi)。

這種“活的藥物”開始在患者體內(nèi)擴(kuò)增、識別并不斷殺傷腫瘤細(xì)胞，同時，患者也將面臨各種不良反應(yīng)的風(fēng)險，又是一場嚴(yán)峻的考驗。

在周可樹團(tuán)隊的嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下，醫(yī)護(hù)人員隨時觀察王女士的病情變化，憑借豐富的CAR-T治療經(jīng)驗，及時處理了患者CAR-T回輸后的細(xì)胞因子風(fēng)暴帶來的發(fā)熱、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。

CAR-T細(xì)胞回輸后，王女士腰部可見的腫塊快速縮小，腰腿疼痛逐步減輕。“感覺腫瘤已經(jīng)離我遠(yuǎn)去，又獲得了一次新生。”5月14日，CAR-T回輸后兩周，王女士順利出院。

回輸后1個月返院復(fù)查顯示：患者腹腔和腰部的腫塊比治療前縮小了近90%，淋巴瘤得到了很好的控制，患者生活恢復(fù)正常。經(jīng)檢測，CAR-T細(xì)胞還在王女士體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮著作用，疾病正趨向于完全緩解!

探索創(chuàng)新 造福更多患者

“王女士的治療過程非常平穩(wěn)，醫(yī)生心懷大愛，時刻把患者利益放在首位，以自身駕輕就熟的專業(yè)技術(shù)，讓患者疾病迅速獲得緩解、順利出院。面對上海嚴(yán)峻的疫情，周可樹團(tuán)隊從患者利益出發(fā)，克服重重困難，治療才得以順利完成。”河南省腫瘤醫(yī)院血液科主任、主任醫(yī)師魏旭東說，“在這里要強(qiáng)調(diào)的是，CAR-T治療取得療效的病例主要集中在急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤，對于實體腫瘤的CAR-T治療正在臨床研究中。”

開展CAR-T治療，對技術(shù)和專業(yè)水平要求很高，必須在有條件的醫(yī)院和科室進(jìn)行。早在2012年，河南省腫瘤醫(yī)院整合血液科、免疫治療科、中心實驗室、檢驗科等部室的資源，建立了包括CAR-T細(xì)胞制備、生物活性檢測和臨床安全性評估平臺，開展CAR-T細(xì)胞治療的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究。

2016年以來，血液科等相關(guān)科室開展了CAR-T細(xì)胞治療血液腫瘤的創(chuàng)新技術(shù)的探索和應(yīng)用，目前已經(jīng)有數(shù)百例血液腫瘤患者在血液科入組CAR-T相關(guān)的臨床試驗并獲得了很好的療效。

其中，周可樹主任團(tuán)隊已成功應(yīng)用CAR-T細(xì)胞治療了大量血液腫瘤尤其是淋巴瘤患者。越來越多的患者不遠(yuǎn)千里萬里慕名來此求醫(yī)，像王女士這樣獲得成功治療的例子數(shù)不勝數(shù)。她作為PI(主要研究者)承擔(dān)了多項CAR-T治療淋巴瘤的關(guān)鍵注冊研究，具有極其豐富的CAR-T治療的經(jīng)驗。周可樹多次受邀參加國家級平臺學(xué)術(shù)研討，作為全國26位CAR-T治療臨床技術(shù)與能力建設(shè)組-臨床診療專家之一，曾受邀參加國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主辦的“首屆細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床風(fēng)險與質(zhì)量控制研討會”，并參與制定CAR-T細(xì)胞治療規(guī)范。

從最初研究者發(fā)起的臨床試驗，到注冊研究，再到新藥上市，正是有像周可樹醫(yī)師團(tuán)隊這樣的先行者，和血液科眾多醫(yī)者，堅實地走出了一條條為血液腫瘤患者點亮新生希望的道路。

未來，河南省腫瘤醫(yī)院將把CAR-T治療等先進(jìn)的治療手段更好地應(yīng)用于臨床，不斷提高患者的療效，改善患者的預(yù)后甚至達(dá)到治愈，持續(xù)造福淋巴瘤等血液腫瘤患者。