在電影《本杰明·巴頓奇事》（The Curious Case of Benjamin Button）中，名為本杰明·巴頓得主角出生時(shí)就像一個(gè)老人，被當(dāng)作怪物遺棄在養(yǎng)老院，但誰也沒有想到，他竟然倒轉(zhuǎn)了年齡，越活越年輕，最后以嬰兒的形態(tài)死去。這樣的情節(jié)完全是虛構(gòu)的，但在美國(guó)加利福尼亞州的索爾克研究所，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了類似逆轉(zhuǎn)衰老的過程。

干細(xì)胞如何分化成多種不同類型的細(xì)胞，最終組成了我們的身體

衰老，其實(shí)就是隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞損傷不斷累積而自然發(fā)生的過程。活性氧（ROS）在衰老過程中起著重要作用。此外，環(huán)境污染和不良的生活方式也加速了我們的身體和精神的退化。白內(nèi)障、皮膚皺紋、高血壓、糖尿病和癡呆等，都是衰老的一些特征。那么，我們能否逆轉(zhuǎn)或減輕這些與年齡有關(guān)的跡象？

近日，科學(xué)家已著手開發(fā)“細(xì)胞再生技術(shù)”（CRT），來降低與年齡相關(guān)的疾病發(fā)病率。這項(xiàng)技術(shù)包括在衰老細(xì)胞中表達(dá)“山中因子”（Yamanaka factors），這些因子能將表觀遺傳標(biāo)記重置為在年輕動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)的模式。

確切地說，逆轉(zhuǎn)衰老并不是讓一個(gè)60歲的人看起來像20歲，而是讓一個(gè)60歲的人在身體功能方面感覺像20歲的人一樣健康。

左：水螅蟲的再生。水螅具有可以再生的干細(xì)胞，使其接近永生的狀態(tài)。右：渦蟲的再生

理解多能性

首先，我們需要使身體的單個(gè)細(xì)胞變得“年輕”。也就是說，我們身體的細(xì)胞應(yīng)該有能力再生并形成新的、更年輕的細(xì)胞。多能干細(xì)胞就具有這樣的能力。

多能干細(xì)胞能夠分裂并分化成多種細(xì)胞類型，它們具有兩個(gè)獨(dú)特的性質(zhì)：一是自我更新；二是分化成具有不同功能的細(xì)胞的能力。

多能干細(xì)胞有兩種類型：胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）。胚胎干細(xì)胞來源于囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，可分化為外胚層、中胚層和內(nèi)胚層。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞則是由哺乳動(dòng)物體細(xì)胞逆向編程而成的多能干細(xì)胞。

在被稱為轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)的特定信號(hào)的影響下，這些人工誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞可以分化成具有固定功能的特化細(xì)胞。例如，轉(zhuǎn)錄因子如Snail， MITF和c-kit等，可以將多能干細(xì)胞分化為黑色素細(xì)胞（一種皮膚細(xì)胞）。

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）如何轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N不同類型的細(xì)胞

存在不朽的生命體嗎？

渦蟲、水螅和海星等生物是目前已發(fā)現(xiàn)的最接近不朽的生物。它們擁有大量的多能干細(xì)胞，可以不斷分化，以取代受損或老化的細(xì)胞。因此，在人類身上，多能干細(xì)胞的確有可能分化并取代衰老細(xì)胞，“返老還童”或許并不是夢(mèng)。

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）分化為多種細(xì)胞類型，包括神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞

山中因子與誘導(dǎo)多能性

多能干細(xì)胞已經(jīng)在干細(xì)胞治療中有所應(yīng)用。日本干細(xì)胞科學(xué)家山中伸彌和他的團(tuán)隊(duì)在2006年發(fā)現(xiàn)了誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞（iPSC），開啟了干細(xì)胞治療的新領(lǐng)域。

iPSC是通過慢病毒載體將Oct-4、Sox4、Klf4和c-Myc四種轉(zhuǎn)錄因子基因（合稱OSKM基因）轉(zhuǎn)入成體細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)化為類似于胚胎干細(xì)胞的多能干細(xì)胞。與胚胎干細(xì)胞一樣，這些重新編程的細(xì)胞也具有自我更新的能力，理論上可以分化成任何細(xì)胞類型，發(fā)育為成體的任何器官、組織。在誘導(dǎo)過程中，成熟的特定細(xì)胞本質(zhì)上就實(shí)現(xiàn)了“逆轉(zhuǎn)衰老”，轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞。

通過iPSC技術(shù)，人類在歷史上第一次擁有了可以用于治療的多能干細(xì)胞。誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞也是除胚胎干細(xì)胞外唯一的多能干細(xì)胞。

從胚胎細(xì)胞到分化細(xì)胞

對(duì)于細(xì)胞的命運(yùn)，一個(gè)重要的“信條”是：胚胎細(xì)胞在某些基因表達(dá)后會(huì)成為分化細(xì)胞。山中伸彌在將分化細(xì)胞逆向編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的過程，挑戰(zhàn)了這一信條，并徹底改變了干細(xì)胞研究。

在山中伸彌利用轉(zhuǎn)錄因子創(chuàng)造奇跡之前，多能細(xì)胞向分化細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是一條單行道。借助“山中因子”，他將分化細(xì)胞（成年小白鼠的成纖維細(xì)胞）轉(zhuǎn)變?yōu)閕PS細(xì)胞，從而消除其細(xì)胞命運(yùn)。這些細(xì)胞在某些因子的影響下，又可以分化為特定的細(xì)胞類型（肌肉細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞或骨細(xì)胞等）。

更進(jìn)一步：逆轉(zhuǎn)衰老

有了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞，利用適當(dāng)?shù)男盘?hào)來重置細(xì)胞程序就成為可能。這就引出了一個(gè)問題：在轉(zhuǎn)錄因子的幫助下，人類體內(nèi)的衰老細(xì)胞能否重新變得年輕和健康。

來自索爾克研究所的科學(xué)家已經(jīng)成功地將老化細(xì)胞“重置”為年輕細(xì)胞。那么，間斷性地表達(dá)與胚胎狀態(tài)相關(guān)的基因（Oct4、Klf4、Sox2），是否可以逆轉(zhuǎn)衰老的特征呢？科學(xué)家認(rèn)為，衰老不是單向的，只要發(fā)出正確的信號(hào)，衰老也是可以逆轉(zhuǎn)的。

研究人員推測(cè)，衰老動(dòng)物的細(xì)胞重編程會(huì)使它們變得年輕。唯一的瓶頸在于，盡管細(xì)胞再生在實(shí)驗(yàn)室中操作起來很簡(jiǎn)單，但在整個(gè)生物體內(nèi)部，可能就會(huì)有完全不同的表現(xiàn)。此外，誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞會(huì)不斷繁殖，因此直接將其引入衰老動(dòng)物可能不太有利。在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)山中因子可能更有利于逆轉(zhuǎn)衰老。

早老癥（一種過早衰老的疾病）的小鼠模型常被用來研究逆轉(zhuǎn)衰老。通過在早老癥小鼠中短期誘導(dǎo)Oct4、Sox-2和Klf4 基因（OSK基因），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，表達(dá)OSK基因的小鼠比對(duì)照組小鼠更年輕，心血管和肺功能也得到改善，壽命延長(zhǎng)了30%。OSK基因在衰老小鼠中以短脈沖形式表達(dá)，而科學(xué)家也在正常衰老小鼠中觀察到了逆轉(zhuǎn)衰老的跡象。換言之，衰老小鼠的生活質(zhì)量通過山中因子的細(xì)胞重編程得到了改善。