癌細胞也同樣依賴完整且功能完備的質(zhì)膜生存，作為滅癌主力軍的免疫細胞非常清楚這一點。比如細胞毒性T淋巴細胞（CTL）對處理癌細胞質(zhì)膜有著獨特的手段：分泌兩種蛋白來破壞質(zhì)膜和促進癌細胞死亡。

CTL分泌的穿孔素和顆粒酶是可以合作產(chǎn)生細胞毒性的毒素蛋白。穿孔素能夠在質(zhì)膜上形成孔洞，顆粒酶可以充當?shù)鞍姿饷傅淖饔茫瑥目锥催M入癌細胞誘導細胞產(chǎn)生程序性死亡。

然而，逃避細胞死亡是癌細胞特有的標志之一。盡管CTL的策略是完備的，但癌細胞卻仍然在一些人身上發(fā)展起來。《科學》的新研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞并不會在CTL的攻勢下乖乖投降，它們是可以對CTL的行為發(fā)起反擊的。

借助高分辨率成像和活細胞功能分析，來自美國基因工程技術(shù)公司基因泰克（Genetech）的研究團隊發(fā)現(xiàn)，癌細胞產(chǎn)生的內(nèi)體蛋白分選轉(zhuǎn)運蛋白（ESCRT）能夠用來防御CTL兩種蛋白的進攻。它能夠修復穿孔素在質(zhì)膜上產(chǎn)生的孔洞，以此來拖延顆粒酶進入細胞內(nèi)部的時間，甚至完全阻止它們進入。

根據(jù)他們的觀察，穿孔素釋放后，有大量的ESCRT被精確地招募到了CTL的結(jié)合位點上。這說明癌細胞是非常有目的性地對CTL開展防御措施。

▲CTL攻擊癌細胞時的實時畫面，玫瑰色代表了它們正在分泌毒性蛋白（圖片來源：參考資料[1]，credit：Alex Ritter）

ESCRT其實在正常的細胞中也會發(fā)揮作用，但通常都是參與調(diào)節(jié)細胞死亡過程的。由于質(zhì)膜隨時可能會經(jīng)歷各種壓力損傷，因此ESCRT就充當著保護和修復質(zhì)膜的角色。

它們能夠及時抑制質(zhì)膜損傷帶來的細胞凋亡，挽救正常細胞。如果ESCRT相關(guān)信號通路持續(xù)受到抑制，細胞也是會死亡的。

只是在癌細胞中，這種天然挽救策略成了它們保命的法寶。研究者借助CRISPR技術(shù)敲除了癌細胞中ESCRT通路的Chmp4b基因，這樣ESCRT的部分功能會缺失，而這些癌細胞可以更容易地被CTL給殺死，它們對CTL攻擊的敏感性顯著上升。

荷蘭拉德堡德大學醫(yī)學教授Peter Friedl沒有參與此項研究，但他指出新研究創(chuàng)新地借助成像技術(shù)和分子干預揭示了穿孔素和質(zhì)膜修復的一個關(guān)鍵機制。

“ESCRT可能能成為免疫療法改進的一種潛在目標，根據(jù)他們的研究，僅僅調(diào)整了ESCRT的功能，就使得免疫細胞的腫瘤殺傷效率提升了2-3倍，” Friedl教授表示，“干擾ESCRT的功能，很可能可以成為一種新型靶向療法，增強CTL造成損傷的能力。”

參考資料：

[1] Preventing Attacked Cancer Cells from Repairing Membranes May Enhance Immunotherapy。 Retrieved Apr 24th， 2022 from https://www.genengnews.com/topics/cancer/preventing-attacked-cancer-cells-from-repairing-membranes-may-enhance-immunotherapy/

[2] Plasma membrane repair protects tumor cells against killer T cell assault。 Retrieved Apr 24th， 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/949943

[3] ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack。 Science （2022）， DOI： 10.1126/science.abl3855