干細(xì)胞又被稱為“種子細(xì)胞”，是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細(xì)胞群體，在醫(yī)療領(lǐng)域依靠其“干性”可以有望實(shí)現(xiàn)細(xì)胞替代和組織再生。然而，臨床研究應(yīng)用最熱門的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)正在遭遇身份危機(jī)：是否應(yīng)該被稱作“干細(xì)胞”有待商榷。

北京時(shí)間9月27日凌晨，國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》(Nature)在線發(fā)表評(píng)論文章，日本理化學(xué)研究所(RIKEN)研究員和慶應(yīng)義塾大學(xué)項(xiàng)目教授Douglas Sipp、美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)高級(jí)研究員Pamela G.Robey、明尼蘇達(dá)大學(xué)生物倫理學(xué)中心副教授Leigh Turner三人警告，MSCs的概念混淆使得那些未經(jīng)證明的療法更易于推銷給患者。

實(shí)際上，進(jìn)入21世紀(jì)之后，所謂的 “間充質(zhì)干細(xì)胞”研究即充斥著諸多矛盾，包括它們的來源、分化潛能、生物功能和可能具有的治療用途。這一現(xiàn)象已經(jīng)促使生物學(xué)家、臨床醫(yī)生和科學(xué)學(xué)會(huì)建議修改或放棄使用這一命名。

2017年，美國生物學(xué)家Arnold Caplan，即 “間充質(zhì)干細(xì)胞”的命名者，也呼吁改變命名。Arnold開始后悔早先的命名方式，“當(dāng)初命名的時(shí)候，我猜測讀者不會(huì)將它們稱作干細(xì)胞。”Arnold指出，間充質(zhì)干細(xì)胞可以刺激局部組織在損傷或者疾病發(fā)生的條件下去進(jìn)行自我修復(fù)，而不是重建組織——后者是干細(xì)胞的主要功能。

盡管圍繞MSCs的爭議持續(xù)了近20年，但這一命名卻仍被沿用至今。文獻(xiàn)搜索顯示，過去的5年時(shí)間里，每年有超過3000篇和MSCs相關(guān)的研究論文被發(fā)表。一些國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)也已經(jīng)批準(zhǔn)了基于MSC的藥物。

Douglas等人認(rèn)為，大量論文的發(fā)表讓MSCs變得像魔法一樣無所不能，MSCs已經(jīng)成為了很多未經(jīng)證實(shí)的干細(xì)胞干預(yù)手段的首選細(xì)胞類型，這種混淆必須被厘清。

“全球科學(xué)家需共同努力來提高對(duì)目前被稱作MSCs這種細(xì)胞的生物學(xué)理解，研究人員、期刊編輯及其他相關(guān)人員需承諾使用更加精確的命名。我們要采用基因表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)化分析，同時(shí)需要通過嚴(yán)格的試驗(yàn)來確定不同組織中細(xì)胞分化的精確產(chǎn)物。”Douglas等人在論文中指出，唯有通過“科學(xué)的解決方案”，才能徹底終結(jié)圍繞MSCs身份和功能方面的問題，打破MSCs神話。

有爭議的細(xì)胞

MSC的概念可追溯至1991年，美國生物學(xué)家Arnold Caplan在前期研究的基礎(chǔ)上，描述了一種在骨髓中分離到的干細(xì)胞類型，并以MSC命名。1999年，發(fā)表在《科學(xué)》(Science)的一篇文章顯示，這種存在于骨髓基質(zhì)中的細(xì)胞可以分化成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。

接下來的10年時(shí)間里，大量研究指出其他各種多種組織類型中也同樣存在MSCs ，MSCs也因來源廣泛在干細(xì)胞領(lǐng)域內(nèi)成為炙手可熱的研究對(duì)象。類似的，這些MSCs均被指出可以分化成多種其他的細(xì)胞類型。

直到2006年，國際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ISCT)的一個(gè)工作組承認(rèn)，所謂的MSCs有“不一致性和歧義”，同時(shí)建議了一個(gè)新的命名：多能間充質(zhì)細(xì)胞。

盡管國際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)提出了上述建議，但事實(shí)證明干細(xì)胞命名卻一直沿用至今。Douglas等人此番在評(píng)論中提到，很多研究人員沒有考慮到干細(xì)胞的嚴(yán)格定義。與此同時(shí)，MSC這一名字的普遍使用更加鞏固了全世界對(duì)它的接受度。

不過，過去的幾年時(shí)間里，圍繞MSC的問題越來越多。2014年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)研究人員的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在向FDA遞交的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)中，MSCs的分子特性幾乎沒有一致性。同樣的，2016年的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，同樣被歸類為MSCs的不同組織中多種不同的細(xì)胞群，實(shí)際上在基因表達(dá)和分化能力方面截然不同。

就在2017年，MSCs的命名者Arnold發(fā)表文章稱，他不再相信MSCs是干細(xì)胞。Arnold懇求科學(xué)團(tuán)體采用另一個(gè)名字：藥用信號(hào)細(xì)胞。

根據(jù)Arnold的說法，藥用信號(hào)細(xì)胞這一命名主要根據(jù)細(xì)胞表面蛋白質(zhì)和它們在體外轉(zhuǎn)化成其他細(xì)胞類型的能力，以及在受損部分的歸巢。在受損部分，它們能夠分泌各種蛋白質(zhì)來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減少炎癥、促進(jìn)傷口愈合和抑制細(xì)胞死亡。

間充質(zhì)干細(xì)胞命名歷史及1991年以來每年發(fā)表論文數(shù)量

Douglas等人統(tǒng)計(jì)，自1991年以來，美國醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中有超過32000和“間充質(zhì)干細(xì)胞”相關(guān)的論文發(fā)表。過去10年里他們閱讀到的幾百篇論文顯示，領(lǐng)域內(nèi)對(duì)MSCs的認(rèn)識(shí)仍是一團(tuán)糟。

文獻(xiàn)顯示，MSCs最常從骨髓和脂肪組織中分離獲得。除此之外，這些細(xì)胞在圍產(chǎn)期組織中也被鑒定出來，例如臍帶、Wharton's jelly組織(一種存在于臍帶中的膠狀物)、羊膜(包裹胚胎的膜)和胎盤，其他來源中也發(fā)現(xiàn)有MSCs的存在，包括嬰兒牙齒、經(jīng)血。

一些團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，MSCs在脂肪中最為普遍;另一些研究者則認(rèn)為，它們與人體結(jié)締組織中的血管有關(guān)。一些人認(rèn)為MSCs極為罕見，另一部分則稱這些細(xì)胞非常豐富。

一般來說，MSCs(包括非骨骼來源的)被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生軟骨、骨骼和脂肪。但是也有報(bào)告說它們可以分化成肌肉、內(nèi)皮細(xì)胞和各種心臟、肝臟和腎臟細(xì)胞，以及神經(jīng)和生殖系統(tǒng)。部分研究人員和臨床醫(yī)生甚至認(rèn)為MSCs是近乎多能的，這就意味著它們可以分化成成體的幾乎所有細(xì)胞類型。此外，在許多不相關(guān)的疾病中，有無數(shù)的關(guān)于這些細(xì)胞的治療用途的主張，從關(guān)節(jié)炎、糖尿病到帕金森氏癥和自閉癥。

非客觀的營銷宣傳

MSCs在干細(xì)胞領(lǐng)域渾水摸魚的同時(shí)，相關(guān)企業(yè)正在馬不停蹄地兜售那些據(jù)稱是基于MSCs的治療方法。

過去的5年里，在美國、澳大利亞和日本，直接面向消費(fèi)者但未經(jīng)批準(zhǔn)用于醫(yī)療的干細(xì)胞治療已經(jīng)發(fā)生了爆發(fā)式的增長。2016年的一份報(bào)告記錄了351家美國公司向消費(fèi)者銷售所謂的干細(xì)胞療法，幾乎一半的公司在他們的營銷材料中提到了MSCs。

為了說服消費(fèi)者M(jìn)SCs可以治療多種疾病和損傷，相關(guān)公司有選擇性地強(qiáng)調(diào)那些有利于自身的論文，指出MSCs很容易獲取，并且可以產(chǎn)生其他的細(xì)胞類型，或者可以分泌各種各樣的治療因子。

實(shí)際上，大量的研究表明，相比于胚胎干細(xì)胞這樣的全能干細(xì)胞，目前被歸類為成體干細(xì)胞的MSCs“干性”有限，只能分化成限定類型的細(xì)胞，而在所謂的“干細(xì)胞療法”中也并非依靠其“干性”，這些卻被忽視了。

不過，有趣的是，一些上市公司已經(jīng)越來越不愿意將自己的產(chǎn)品定義為間充質(zhì)干細(xì)胞。美國加利福尼亞圣地亞哥的Cytori Therapeutics公司已經(jīng)開始將其目標(biāo)細(xì)胞群描述為“脂肪源再生細(xì)胞”，而不是稱其為MSCs。這家公司開發(fā)一種設(shè)備，可以從患者身上提取和處理細(xì)胞。

科學(xué)解決方案

如何將目前這種混淆的局面厘清?Douglas等人認(rèn)為，單純將MSCs換個(gè)命名、重新將其歸類為“基質(zhì)”或“信號(hào)”細(xì)胞是沒有用的。

Douglas等人在論文中指出，一些研究人員正在遵循國際細(xì)胞治療學(xué)會(huì)的建議，但從每年仍在發(fā)布的數(shù)千份關(guān)于MSCs的論文來看，許多人并沒有這樣做。與此同時(shí)，Arnold提議改為“藥用信號(hào)細(xì)胞”可能會(huì)帶來更多的問題，而不是解決問題。

強(qiáng)有力的證據(jù)表明，至少在骨髓基質(zhì)中存在著組織特異性的干細(xì)胞，盡管這種干細(xì)胞分化成其他細(xì)胞類型的能力有限。此外，使用“藥用”而不是“間充質(zhì)”也會(huì)引導(dǎo)人們在獲得充分證據(jù)之前就認(rèn)為，MSCs具有廣泛的治療作用。

Douglas等人認(rèn)為，將通過更科學(xué)的途徑解決目前的誤導(dǎo)。

對(duì)干細(xì)胞或其他細(xì)胞來說，可靠的細(xì)胞鑒定應(yīng)該涉及到組學(xué)方法，例如細(xì)胞基因表達(dá)模式或者其蛋白質(zhì)含量的分析方法，以及通過嚴(yán)格的試驗(yàn)來確定一個(gè)特定的細(xì)胞在體內(nèi)或體外可以分化成什么細(xì)胞。以往的研究歷史顯示，表面標(biāo)記物和染色的不一致，或者使用不可靠的形態(tài)學(xué)特征，在鑒定細(xì)胞類型時(shí)導(dǎo)致了頻繁的錯(cuò)誤。

此外，正在開展的人類細(xì)胞圖譜等研究，旨在描述身體內(nèi)的所有細(xì)胞，可以為特定組織的細(xì)胞成分提供線索。

但是，Douglas等人提出，解決MSCs的身份危機(jī)最終仍需要干細(xì)胞生物學(xué)家集中攻克，類似于2000年代國際干細(xì)胞論壇描述多能干細(xì)胞所做的一系列項(xiàng)目。該論壇是一項(xiàng)旨在支持干細(xì)胞研究的合作項(xiàng)目。

Douglas等人還認(rèn)為，作為推動(dòng)科學(xué)的一部分，有影響力的干細(xì)胞和一般科學(xué)期刊的監(jiān)管機(jī)構(gòu)和編輯需要制定和實(shí)施嚴(yán)格的方法標(biāo)準(zhǔn)。

打破MSC神話

Douglas等人呼吁，科學(xué)團(tuán)體需要停止將多種細(xì)胞類型置于一個(gè)籠統(tǒng)的術(shù)語之下，打破MSC神話需要全球各領(lǐng)域參與者共同努力。

國際干細(xì)胞研究協(xié)會(huì)(ISSCR)和國家干細(xì)胞組織這樣的科學(xué)團(tuán)體，應(yīng)該考慮干細(xì)胞學(xué)術(shù)會(huì)議中是否應(yīng)該展示MSC研究。臨床試驗(yàn)注冊中心(如clinicaltrials.gov)也應(yīng)該加強(qiáng)審查MSCs藥物的臨床試驗(yàn)。目前，數(shù)百項(xiàng)此類研究已經(jīng)在國際臨床研究數(shù)據(jù)庫中列出。

研究組織特異性干細(xì)胞的團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該重新思考他們對(duì)名稱術(shù)語的選擇。期刊編輯、編輯委員會(huì)和審查人員在接收或批準(zhǔn)發(fā)表MSC論文時(shí)，也應(yīng)該更加嚴(yán)格。資助機(jī)構(gòu)也必須考慮，使用MSCs的研究是否有資格獲得用于干細(xì)胞研究的資金。

Douglas等人甚至指出，媒體也可以發(fā)揮重要作用。記者們在寫臨床機(jī)構(gòu)銷售“間充質(zhì)干細(xì)胞治療”和其他所謂的干細(xì)胞療法的報(bào)道時(shí)，應(yīng)該告訴讀者，科學(xué)家們對(duì)這些細(xì)胞是否真的是干細(xì)胞仍存在爭議。記者還應(yīng)該清楚地表明，在大多數(shù)情況下，這些細(xì)胞嚴(yán)格的臨床前研究是有限的，或者根本就沒有。

同時(shí)，諸如ISSCR、ISCT和國家干細(xì)胞協(xié)會(huì)等組織應(yīng)該確保為接受“成人干細(xì)胞療法”的人設(shè)計(jì)的指南、教育視頻和其他交流工具能及時(shí)更新，以反映MSC作為一個(gè)可行概念的終結(jié)。

Douglas等人最后強(qiáng)調(diào)，無論此前被命名為MSCs的細(xì)胞最終的身份和生物活性如何，應(yīng)放棄誤導(dǎo)性的命名和混淆的概念，指導(dǎo)其臨床開發(fā)使用的科學(xué)原則，也必須和其他新療法保持一致。